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¿Tiene coste registrar los ensayos clínicos?

de Paula González y Marcos Vera.

En numerosas entradas hemos comentado que una parte significativa de la investigación económica se realiza a través de experimentos aleatorios (véase por ejemplo, esta, esta, y esta). Y también resaltamos la tentación de hacer muchos contrastes de hipótesis para “comprobar” si el experimento ha afectado a esta variable, y a esta otra, y a aquella otra… pues las reglas de la estadística son tales que si se hacen muchos contrastes de hipótesis, siempre habrá alguno que saldrá significativo (acuérdense de esta entrada sobra la dieta y el chocolate que escribió Antonio). Y vimos en esta otra entrada que para salvaguardarnos de caer en esa tentación, se estaban empezando a utilizar registros de experimentos, donde el autor ha de describir el experimento y las hipótesis que plantea, claro está, antes de proceder a analizarlas. De esa manera, no nos podemos inventar “efectos interesantes” a posteriori.

En esta entrada nos vamos a ocupar de los registros de ensayos clínicos que, sin lugar a dudas, han sido fuente de inspiración para los registros de experimentos en economía. Empezamos por describir en qué consiste el registro de ensayos clínicos, para posteriormente utilizar la teoría económica para entender las posibles consecuencias de la introducción de dichos registros.

Desde que una compañía farmacéutica comienza a investigar sobre una molécula innovadora hasta que el medicamento llega al mercado pueden transcurrir más de 10 años. En este proceso de investigación y desarrollo de un fármaco (I+D), hay que diferenciar 4 fases (ver aquí). En primer lugar, la fase de descubrimiento, donde se identifica la diana terapéutica asociada a una enfermedad, y el compuesto líder que se considera que tiene potencial para tratar la enfermedad en cuestión. Posteriormente, llega la fase preclínica, donde se ensaya exhaustivamente el compuesto seleccionado en el laboratorio para confirmar que será segura su administración en humanos. En tercer lugar, está la fase clínica (subdividida, a su vez, en las fases I, II y III), en la que se administra el fármaco a pacientes y se evalúa la eficacia y seguridad del medicamento en el tratamiento de la enfermedad. Y, por último, la fase de aprobación y registro, en la que se solicita a las agencias reguladoras competentes, la autorización para la comercialización del fármaco.

Una vez autorizada la comercialización del fármaco, se llevan a cabo los ensayos en fase IV para estudiar la efectividad y seguridad del medicamento en muestras mucho más grandes de pacientes en todo el mundo, así como en condiciones de uso distintas de las autorizadas, como por ejemplo, nuevas indicaciones terapéuticas. Cualquier decisión sobre la autorización o no de un nuevo medicamento es realizada por agencias gubernamentales diseñadas para tal fin (la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, en el caso español) en un contexto que combina no sólo incertidumbre (ya que los ensayos clínicos nunca son fiables al 100%), sino también información asimétrica (ya que la compañía farmacéutica tiene más información sobre el fármaco que ha desarrollado que la agencia reguladora).

Después de varios escándalos que han sacudido a algunas de las empresas más importantes del sector farmacéutico, a nadie le queda duda de la relevancia de la información asimétrica. Tómese por ejemplo el caso del Vioxx (Rofecoxib), de la farmacéutica alemana Merck KGaA, que es un antiinflamatorio de última generación. Se comenzó a comercializar en 1999 en Estados Unidos y con él se abrían importantes expectativas para el tratamiento de patologías reumáticas de tipo crónico. El 30 de septiembre de 2004, el propio fabricante decidía retirarlo del mercado por sus riesgos vasculares. Pero lo cierto es que durante su lustro de vida el fármaco ya había suscitado polémica por los estudios que ya apuntaban estos riesgos. En efecto, un metaanálisis de 29 estudios, publicado en The Lancet en 2004, muestra que los riesgos cardiovasculares de Vioxx eran ya evidentes a finales del año 2000, cuatro años antes de que fuera retirado del mercado por su fabricante (podéis acceder al artículo aquí).

Los ejemplos de fármacos que se han visto envueltos en polémicas similares son numerosos. Risperdal (Johnson & Johnson), Trasylol-Aprotinin (Bayer), Zyprexa (Eli Lilly), Avandia (GlaxoSmithKline), Protelos (Servier) y Lorcainide (Janssen Pharmaceutica), son una prueba de ello. Véase la reciente publicación (aquí) sobre este último (el antiarrítmico Lorcainide) en el British Medical Journal.

Es obvio que este tipo de conductas supone una amenaza gravísima para la salud y la vida de las personas, además de mermar la confianza pública en la ciencia. Además, puede generar cambios en las recomendaciones y tratamientos médicos y en las políticas de salud de los gobiernos, con importantes consecuencias sociales. Este fenómeno se ve, además, agravado por el hecho de que la mayor parte de la financiación de la investigación farmacéutica proviene de empresas privadas.

Por todo ello, en las dos últimas décadas, han surgido importantes iniciativas para limitar el impacto del sesgo en la publicación de los resultados de los ensayos clínicos. Estas medidas incluyen el establecimiento de registros obligatorios de ensayos clínicos y la publicación de los resultados de dichos ensayos en bases de datos públicas (véase por ejemplo clinicaltrials.gov). Al registrar el ensayo se especifica la patología y el fármaco que se está estudiando, el tamaño de la muestra, y los indicadores que se utilizarán para saber si funciona o no para tratar estas o aquellas enfermedades. Con estas iniciativas se intentan solucionar tres problemas: (1) que sea más difícil esconder los efectos adversos de los fármacos, (2) que nos digan a posteriori que el fármaco es efectivo para tratar una enfermedad (pero que no nos digan que también analizaron otras 19 enfermedades diferentes para las que no lo fue --el problema de múltiples contrastes al que hacíamos alusión al principio--), (3) que se sepa lo que no funciona. En definitiva, convertir la investigación médica en un bien público al alcance de cualquier investigador para, con ello, incrementar las externalidades entre toda la comunidad científica.

Este proceso de transparencia se ha visto reforzado por la actuación de los editores de las principales revistas médicas (ICMJE) que en Septiembre de 2004 hicieron público el compromiso de no publicar ningún artículo de investigación basado en un ensayo clínico, si dicho ensayo no había sido registrado (previamente a la realización del mismo) en un registro público y de libre acceso (véase aquí y aquí). Recientemente, en enero de 2016 el ICMJE estableció también como requisito previo para la evaluación de artículos en dichas revistas un compromiso por parte de los autores de compartir con la comunidad científica todos los resultados relativos al ensayo clínico que se evalúa (incluso resultados menores o no concluyentes que no se publican en el artículo), así como cualquier otro material suplementario que permita reproducir los resultados del ensayo, en un plazo máximo de 6 meses desde la publicación del artículo (léase aquí).

Cabe ahora plantearse si este tipo de medidas son efectivas para lograr el fin que persiguen. En este sentido, existen algunas contribuciones teóricas en la literatura económica que han tratado de dar respuesta a esta pregunta. El trabajo de Paula con Matthias Dahm y Nicolás Porteiro, publicado en 2009 en el Journal of Health Economics (léase aquí), y el trabajo de Emeric Henry, publicado en The Economic Journal ese mismo año (léase aquí), analizan la problemática de los sesgos en la publicación de los ensayos clínicos utilizando modelos de transmisión estratégica de información (en la línea del trabajo de Milgrom, 1981). Se utiliza este marco teórico porque los resultados de los ensayos clínicos son información privada de quien los realiza (o financia). Y, ello da pie a la transmisión estratégica de información.

El supuesto de partida de estos modelos es que la información es verificable, esto es las empresas farmacéuticas no pueden mentir acerca de los resultados de los ensayos clínicos realizados, pero sí pueden decidir ocultar información y no publicar los resultados obtenidos en los mismos (el llamado “sesgo de publicación” que mencionamos anteriormente). Bajo esta premisa, estos modelos logran reproducir los escándalos anteriormente mencionados mostrando que efectivamente las empresas farmacéuticas tienen incentivos a publicar los resultados de los ensayos clínicos realizados de manera selectiva, ocultando aquella información que les es desfavorable.

El trabajo de Paula con Matthias y Nicolás señala que la utilización de un registro obligatorio de ensayos clínicos lograría frenar el sesgo de publicación, siempre y cuando éste se complemente con una base de datos de resultados de todos los ensayos realizados de acceso público. Mientras que el registro proporcionaría información de todos los ensayos clínicos que se han realizado, la base de datos de resultados sería la garantía de que los resultados de los mismos resultan accesibles a cualquiera interesado. El registro, por sí sólo, reduciría el sesgo de publicación —pero no lo eliminaría por completo--- ya que en ausencia de una base de datos de resultados, la falta de publicación de resultados incrementa la sospecha de que la empresa puede estar ocultando información, pero no la elimina por completo puesto que el ensayo puede haber resultado no concluyente (y no haber dado lugar a una publicación médica). Cuando el registro se complementa con una base de datos de resultados, no incluir en dicha base los resultados de los ensayos clínicos previamente registrados sería interpretado por la agencia gubernamental como una señal de que los resultados del mismo han sido desfavorables. Este escepticismo por parte de la agencia gubernamental es suficiente para garantizar la transparencia – las empresas querrían publicar también los resultados de aquellos ensayos no concluyentes -- y eliminar los sesgos en la publicación de los resultados de los ensayos clínicos. De hecho, alguna empresa intentó frenar en los tribunales que la publicación de los resultados de los ensayos clínicos fuera obligatoria. Como respuesta a ello, surgió en enero de 2013 una campaña llamada +All Trials que aboga por el registro y la publicación de los resultados de todos los ensayos clínicos, y que está financiada en parte por donaciones populares.

No obstante, no es oro todo lo que reluce, y tanto el trabajo de Paula con sus coautores, como el de Emeric Henry alertan de los efectos no deseados de la introducción de los registros obligatorios. Y es que la obligatoriedad de registrar los ensayos clínicos como paso previo a la realización de los mismos, distorsiona los incentivos de las empresas farmacéuticas a realizar actividades de I+D. Más concretamente, al saberse con certeza si el ensayo clínico se ha realizado o no (pues se puede consultar el registro) se reduce el beneficio esperado de la realización de ensayos clínicos por parte de las empresas farmacéuticas. Ahora, si no hay publicación médica tras el registro, se incrementarán las sospechas de que el resultado del ensayo puede haber sido negativo y esto tendría consecuencia directa sobre el volumen de ventas y beneficios de la empresa, la cual reaccionará destinando menos recursos a la realización de ensayos clínicos.

Por tanto, la mejora de la transparencia no es gratis sino que se realiza a costa de reducir el número de ensayos clínicos que se realizan. Este resultado parece sugerir que la adopción de este tipo de medidas debería entonces acompañarse de otros instrumentos que incentiven la innovación farmacéutica. Algo que ha recibido escasa atención en la literatura es el hecho de que publicar que algo no funciona tiene externalidades positivas (no habrá más personas involucradas en ensayos clínicos del mismo tratamiento que no funciona, no se destinarán más recursos a testar algo que no funciona, etc.). Si se remunerase dicha externalidad, la disminución en el beneficio esperado del ensayo clínico por parte de las empresas farmacéuticas sería menor. Aunque por otro lado, ya sabemos que remunerar el fracaso puede ser peligroso debido a que es muy fácil abusar del sistema (riesgo moral).

Pese a la dificultad de comparar los beneficios y los costes de la implementación de dichos registros y bases de datos, tanto el artículo de Paula con sus coautores como el de Emeric Henry defienden la utilización de los mismos. Para Emeric Henry las peculiaridades del proceso de toma de decisiones clínicas, en comparación con otras actividades, garantiza que el beneficio de la introducción de un registro obligatorio de ensayos clínicos compense el coste de hacerlo. El hecho de que un número importante de decisores clínicos base su actuación exclusivamente en la evidencia publicada -- ignorando que la empresa farmacéutica puede estar ocultando resultados negativos-- hace que el problema del sesgo en la publicación de resultados sea especialmente grave en este mercado. Por otro lado, el análisis de Paula con sus coautores sugiere que la introducción de este tipo de medidas desincentivaría, fundamentalmente, la realización de aquellos ensayos clínicos de fármacos con poco valor añadido (variaciones muy pequeñas de fármacos ya aprobados y, por tanto, con escasa incertidumbre sobre sus posibles efectos secundarios o contraindicaciones) cuyos ensayos clínicos tienen intereses puramente comerciales y no científicos.

Por tanto, si nos atenemos a estos resultados parece que la última propuesta del ICMJE comentada anteriormente es bastante sensata. Es cierto que la transparencia tiene un coste, pero parece que, al menos en esta ocasión, el beneficio lo supera. Una tarea que queda pendiente es la validación empírica de estos resultados teóricos.

P.d.: Para saber más sobre este tema, ver el reciente TEDx Talk de Síle Lane, Director of Campaigns and Policy de la organización Sense about Science, en Madrid el 10 de septiembre de 2016.